Werkingsmechanisme van locale anesthetica

1. Route van het locaal anestheticum

In de algehele anesthesie worden medicamenten gewoonlijk intraveneus toegediend. Daardoor komt het medicament rechtstreeks in de systeemcirculatie en bereikt het alzo de centrale receptoren.

In de locale anesthesie daarentegen is het precies de bedoeling dat het produkt niet in de systeemcirculatie terecht komt, zoniet zal het géén locaal anesthetisch effect kunnen uitoefenen en zullen systeemtoxische verschijnselen optreden.

Het locaal anestheticum moet zéér dicht tegen of bij (maar niet in) de betrokken zenuw wordt aangebracht. Het locale anestheticum dient hierbij doorheen de weefsels te verspreiden (spierweefsel, periost, bot) om alzo de zenuw te bereiken. Dit gebeurt door diffusie als gevolg van de concentratie-gradiënt van het (geladen) locaal anestheticum. Eens de zenuw bereikt, moet het doorheen perineurium en endoneurium diffunderen alvorens het de axonen kan bereiken. Het perineurium en het perilemma zijn de grootste barrière voor de penetratie van locale anesthetica! Door dit diffusieproces zal de concentratie van het locaal anestheticum in de zenuw blijven toenemen tot er een equilibrium bestaat tussen de concentratie in en buiten de zenuw.

Eens de oppervlakte van de zenuwvezel bereikt is zal het interageren met de oppervlakte van de zenuwvezel om aldus een locaal anesthetisch effect te hebben.

 

structuur

beschrijving

zenuwvezel

enkele zenuwceluitloper met Schwanncel

endoneurium

bekleedt iedere individuele zenuwvezel

fasciculi

bundels van 500 à 1000 zenuwvezels

perineurium

bekleedt de fasciculi

perilemma

binnenste laag van het perineurium

epineurium

interstitieel weefsel tussen fasciculi in; bevat nutriënte bloedvaten

epineurale schede

buitenlaag van het epineurium

 

Het aantal zenuwvezels in de nervus trigeminus is aanzienlijk:

 

histogram doorheen nervus trigeminus, dicht voorbij het ganglion van Gasser

# gemyeliniseerde zenuwvezels

nervus ophtalmicus

26.000

nervus maxillaris

50.000

nervus mandibularis

78.000

sensiebele kern n. trigemini

170.000

motorische kern n. trigemini

7.700

 

Naast het niet onaanzienlijk aantal gemyeliniseerde vezels, bevat de nervus trigeminus een nog groter aantal niet-gemyeliniseerde zenuwvezels. Ter hoogte van de premolaar worden ter hoogte van de apex van de tand ongeveer 2300 axonen geteld, waarvan 87% niet gemyeliniseerd zijn.

De conditie van de weefsels die de zenuwen omgeven kan de werking van locale anesthetica beïnvloeden:

1. rijk gevasculariseerde weefsels zullen het locale anestheticum snel resorberen en zullen de werkingsduur van het locale anestheticum verminderen.

2. geïnfecteerde weefsels hebben een zure pH hetgeen de diffusie van het locale anestheticum doorheen de weefsels hindert.

3. botweefsel met vélé perforaties (kinderen) zullen véél makkelijker transosseuze diffusie toelaten dan gescleroseerd corticaal bot, zoals we bij ouderen aantreffen.

 

2. Het ingrijpingspunt van locale anesthetica

Axonen dienen om het actiepotentiaal voort te geleiden dat ontstaat ter hoogte van de receptoren in mucosa, tandweefsel, parodontaal ligament, spiervezels. De axonen geleiden deze actiepotentiaal voort tot een synaptische terminal.

Deze axonen zijn van tweeërlei type: gemyeliniseerde axonen en niet-gemyeliniseerde axonen. In gemyeliniseerde axonen gaat de voortgeleiding van het actiepotentiaal van knoop naar knoop tussen naburige Schwann-cellen in. Ter hoogte van deze knopen (nodale zon) zijn natriumkanalen geclusterd à rato van 1500 Na -kanalen/µm2. In de internodale zone, die afgedekt zijn met de Schwannscheden, zitten de kalium-kanalen die ervoor zorgen dat de rustpotentiaal van de zenuwmembraan hersteld wordt. In de internodale zone zijn er nagenoeg géén Na -kanalen voorhanden. De internodale lengte bedraagt 100 à 200 maal de diameter van de zenuwvezel.

In zenuwvezels zonder myeline-schede zijn de natrium-kanalen niet geconcentreerd maar eerder verspreid à rato van 110 Na -kanalen per µm2. De voortgeleiding van het actiepotentiaal verloopt als een continue golf en vele malen trager als de geleiding in gemyeliniseerde vezels.

De locale anesthetica blokkeren het pijngevoel door interferentie met de voortgeleiding van de actiepotentiaal over de axon tussen de receptor enerzijds en de eerste synaps in de hersenstam anderszijds. Zij inhiberen zowel het ontstaan van het actiepotentiaal als de voortgeleiding ervan. Zij hebben géén invloed op de rustpotentiaal van de zenuw.

Verschillende karakteristieken van een zenuwvezel bepalen de inwerking van een locaal anestheticum:

1) myelinisatie of niet

niet gemyeliniseerde zenuwvezels worden sneller verdoofd als gemyeliniseerde zenuwvezels.

2) dikte van de zenuwbundel

Over het algemeen zal voor dikkere zenuwvezels een grotere concentratie locaal anestheticum noodzakelijk zijn. Een uitzondering hierbij zijn de preganglionaire sympatische B-type vezels.

Bij gemyeliniseerde vezels is het bovendien zo dat minimaal drie knopen van Ranvier moeten volledig geblokkeerd worden door het locale anestheticum. Hoe dikker de zenuw, hoe verder deze knopen uit mekaar liggen. Er bestaat dus een minimum kritische lengte waarover het anestheticum moet uitgespreid zijn over de zenuw! Dunne gemyeliniseerde vezels zullen dus makkelijker verdoofd worden dan dikke gemyeliniseerde vezels. Men vermoedt dat de nervus mandibularis over een lengte van minimum van 8 à 10 mm bedekt moet zijn met locaal anestheticum om een adequate zenuwblok te bereiken. Uit een studie van Heasman en Beynon blijkt dat in de edentate patiënt de knopen van Ranvier minimaal 1,8 mm uit mekaar liggen. Een volledige zenuwblok vergt dus een voldoende volume én een voldoende concentratie van het locale anestheticum.

3) vezeltype

Motorische vezels zijn moeilijker te verdoven dan sensorische vezels. Maar ook sensoriële neuronen vertonen een grote variabiliteit in grootte en dus in sensitiviteit. In toenemende mate kan men stellen dat volgende sensorische kwaliteiten weerstand bieden aan locale anesthesie

 

weerstand tegen locale anesthesie

doffe pijn

*

warmte

**

koude

***

scherpe pijn

****

aanraking, tastzin

*****

druk

******

proprioceptie

*******

stereognosie

********

Hoe smaller een zenuwvezel (bv. voor doffe pijn), des te sneller de verdoving hierop inwerkt en des te langer het duurt vooraleer deze zenuwen hun functie hervatten.

De differentiële inwerking van het locaal anestheticum op diverse type zenuwvezels kent een analogie in zenuwletsels die optreden na orthognatische chirurgie. Zo zal een compressie van een zenuw vooral de dikkere gemyeliniseerde zenuwvezels compromiteren, zodat patiënten alsnog een normale reaktie op pijn vertonen, maar eerder een wijziging ondervinden in hun tastzin, drukperceptie en temperatuurzin. Deze volgorde is omgekeerd aan deze na toediening van een locaal anestheticum! Anderszijds zal een uitrekking van de zenuw vooral de ongemyeliniseerde vezels beschadigen zodat daar de pijnperceptie méér gestoord zal zijn dan de tactiele gewaarwordingen.

In een onderzoek van Haesman en Beynon wordt bij een edentate patiënt een histogram uitgevoerd van de n. mandibularis ter hoogte van het foramen van Spix. Het histogram toont bij deze edentate patiënten een exponentieel verloop van de axonale oppervlakte en een lineair verloop van het myeline-oppervlakte bij toenemende axonale diameter. Relatief gezien betekent dit dat dikkere axonen een relatief mindere myelinebescherming hebben dan dunnere gemyeliniseerde axonen en dat dit de reden is waarom bij een chirurgisch trauma zoals na orthognatische heelkunde de Abeta vezels meer gecompromitteerd worden dan de Adelta vezels.




sekwentie van uitval na de zenuwblok

type

conductiesnelheid

functie

Ø (µm)

myelinisatie-graad

1

C

0,5-2

doffe pijn

0,1-1

neen

2

Adelta

12-30

temperatuur, scherpe pijn

1-4

gering

3

B

3-10

vegetatief (vasomotorisch, visceromotorisch, sudomotorisch, pilomotorisch)

1-3

gering

4

Abeta

30-70

druk en tast , proprioceptie

5-10

middelmatig

5

A alfa

70-120

motorisch

10-20

belangrijk

4) ruimtelijke organisatie van de zenuwvezels binnen een zenuwbundel.

Vezels gelocaliseerd aan de buitenzijde van de zenuwbundel worden sneller verdoofd dan de diepe binnenste vezels. In de klinische praktijk is het zo dat zelfs wanneer de pijn onder controle is, dit niet betekent dat àlle zenuwvezels verdoofd zijn. De zenuwvezels gelegen aan de buitenkant van de zenuwbundel zijn het eerst verdoofd. Deze zenuwvezels innerveren in de regel de meest proximale regio's. Bij de nervus alveolaris inferior betekent dit dat de zenuwvezels gelegen aan de buitenzijde de molarenregio's innerveren, terwijl meer centraal gelegen zenuwvezels de incisieven in de onderkaak innerveren.

De inhibitie van het actiepotentiaal wordt veroorzaakt door een inactivatie van de Na -permeabiliteit van de zenuwmembraan. Het is niet precies geweten hoe deze inactivatie van de Na -permeabiliteit veroorzaakt wordt. Vermoedelijk ontstaat er een binding tussen het locaal anestheticum en bepaalde receptoren in de natrium-kanalen die gelegen zijn in de zenuwmembraan. Een andere theorie impliceert een interactie tussen het locaal anestheticum en de zeer lipofiele phospholipiede moleculen in de zenuwmembraan. Deze binding tussen locaal anestheticum en de hydrofobe onderdelen van het axolemma wijzigt niet alleen de de structuur van de Na -kanalen maar desorganiseert tijdelijk de zenuwmembraan, zodat een voortgeleiding van het actiepotentiaal onmogelijk is.

Recent onderzoek heeft aangetoond dat er niet minder dan 12 verschillende types Na -kanalen gecodeerd worden door verschillende genen en dat minimaal 3 hiervan zeer specifiek zijn voor de nervus trigeminus. Verder onderzoek naar deze genetisch gemoduleerde typologie van trigeminus-specifieke Na -kanalen is van belang voor de ontwikkeling van betere locale anesthetica voor tandheelkundig gebruik en is eveneens van belang voor de kennis van bepaalde pijnsyndromen in dit gebied.

Chemische structuur van locale anesthetica

De locale anesthetica vertonen een tamelijk gelijklopende chemische structuur, namelijk:

1) een secundair of tertiair amine dat het hydrofiel element vertegenwoordigt: R3,R4.

2) een tussenketting die het essentieel verschil tussen de anesthetica uitmaakt. Meestal bevat dit een ester- of amidebinding: R2

3) een aromatische ringstructuur die de lipofiele kenmerken van de stof uitmaakt: R1

 

Een klassieke indeling betreft de indeling van locale anesthetica op basis van hun tussenketting (R2) in amides (-NHCO) en in esters (-COO-). De reden voor deze klassieke indeling betreft het verschil in allergeen effect en metabolisme van esters versus amides. In de locale anesthesie worden vooral producten gebruikt van het amide type. Patiënten met een cholinesterase-deficiëntie hebben niet alleen moeilijkheden om succinylcholine af te breken (een spierrelaxans gebruikt tijdens de inductie van een algemene narcose), maar hebben ook moeilijkheden om locale anesthetica van het estertype te hydroliseren in het plasma.

Ook andere indelingen zijn zinvol en nuttig en zijn gebaseerd op basis van de physico-chemische eigenschappen.

 

Type anestheticum

pKa

snelheid waarmee werking intreedt

relatieve diepte van de anesthesie

duur van de anesthesie

AMIDES

 

 

 

 

lidocaïne

7,8

snel (2-4min)

2

matig

mepivacaïne

7,7

snel

2

matig

prilocaïne

7,8

snel

2

matig

bupivacaïne

8,1

matig (5-8min)

8

lang

etidocaïne

7,9

snel

6

lang

articaïne

7,8

snel

2

matig

ESTERS

 

 

 

 

procaïne

8,9

traag (14-18min)

1

kort

propoxycaïne

8,9

traag (10-15 min)

6

matig

tetracaïne

8,4

traag (10-15 min)

8

lang

cocaïne

 

 

 

 

benzocaïne

 

 

 

 

 

Belang van de chemische structuur van de locale anesthetica.

Ieder van de drie chemische groepen heeft zijn belang.

De amino-groep zorgt voor het hydrofiel karakter. Dit is belangrijk want het zorgt voor de wateroplosbaarheid van het locale anestheticum en zorgt er bovendien voor dat het product niet precipiteert in de interstitiële weefsels.

De aromatische groep heeft een hydrofoob, lipofiel karakter en zorgt voor de goede penetratie doorheen diverse membranen, zodat het anestheticum terecht kan binnen de zenuwvezels. Het lipofiel karakter bepaalt de vetoplosbaarheid van het locale anestheticum. De mate van vetoplosbaarheid bepaalt het gemak waarmee het anestheticum doorheen de phospholipide-membraan van de zenuw penetreert. Meer dan 90% van de zenuwmembraan bestaat uit lipiden. Hoe vetoplosbaarder het anestheticum, des te lager de kritische concentratie vanaf dewelke het produkt werkzaam wordt.

De tussengroep zorgt voor een fysische scheiding tussen het hydrofiel en lipofiel uiteinde van de molecule en zorgt voor allergene en metabole kenmerken.

De amino-terminus van het locaal anestheticum bepaalt het hydrofiel karakter van de molecule en kan een H -ion aantrekken. Wanneer dit gebeurt verandert de base in een positief geladen ion (kation) volgens de vergelijking: RNH RN H

De pKa , ook dissociatieconstante genoemd, is die pH waarbij 50% van het locaal anestheticum in zijn basische vorm (ongeladen) bestaat, terwijl 50% in zijn geladen (kationische) vorm aanwezig is in de oplossing. De vrije ongeladen vorm is noodzakelijk om doorheen de lipide membraan van de zenuw te geraken. De ionische vorm is nodig voor de binding aan de receptoren in de Na -kanalen. De pKa bepaalt dus in hoge mate de snelheid waarmee het anestheticum zijn werkingsplaats kan bereiken.

locaal anestheticum

pKa

% base (RN) bij pH 7,4

begin van inwerking in minuten

mepivacaïne

7,6

40

2 à 4

etidocaïne

7,7

33

2 à 4

articaïne

7,8

29

2 à 4

lidocaïne

7,9

25

2 à 4

prilocaïne

7,9

25

2 à 4

bupivacaïne

8,1

18

5 à 8

tetracaïne

8,5

8

10 à 15

chloroprocaïne

8,7

6

6 à 12

procaïne

9,1

2

14 à 18

 

Physico-chemische kenmerken van diverse locale anesthetica

 

kenmerk

inwerking op

mechanisme

pKa

snelheid van inwerking

een lage pKa betekent een snelle inwerking, doordat meer RN moleculen aanwezig zijn om doorheen de zenuwmembraan te diffunderen

vetoplos baarheid

anesthetische potentie

hoe hoger de vetoplosbaarheid, des te krachtiger het locaal anestheticum. Etidocaïne is 140 x meer vetopolosbaar dan prilocaïne en dus véél krachtiger als prilocaïne

proteïne binding

werkingsduur

hoe hoger de proteïnebinding des te krachtiger de binding van de kationen van het anestheticum (RNH ) aan de proteïnen van de receptor-zones. De werkingsduur is hierdoor verlengd.

diffusie doorheen spier- en vetweefsel

snelheid van inwerking

hoe sneller het anestheticum door weefsels kan diffunderen, des te sneller begint de inwerking ervan

vasodila- tatorisch effect

anesthetische potentie en werkingsduur

hoe meer vasodilatatie, hoe meer afvoer van anesthetische moleculen en des te geringer de werkingsduur en de anesthtetische inwerking.

 

Rol van de pH bij infectie.

locaal anestheticum

pKa

% van het anestheticum onder vorm van kation

 

 

pH = 7

pH = 7,4

pH = 7,8

mepivacaïne

7,7

83

67

44

lidocaïne

7,8

86

71

50

bupivacaïne

8,1

93

83

67

tétracaïne

8,4

96

91

80

procaïne

8,9

99

97

93

Locale anesthetica zijn zwakke basen met een pKa tussen 7,6 en 8,9. De pH van het bloed bedraagt 7,40. De pKa bepaalt bij welke pH 50% van de molecule ongeladen is en 50% van de molecule onder geladen ( ) vorm voorkomt. De ongeladen vorm (vetoplosbare vorm) is belangrijk voor de diffusie van het anestheticum terwijl de positief geladen vorm (hydrofiele vorm) noodzakelijk is voor de werking. De relatieve proportie van geladen en ongeladen anestheticum, hangt dus af van de pKa van de gekozen substantie, de pH van de anesthesiologische oplossing die de fabrikant kiest en de pH van het te penetreren weefsel. Hoe zuurder de weefsels des te lager de pH. Tijdens infecties worden de weefsels zuurder en daalt de pH van de geïnfecteerde weefsels tot 5 à 6. Hierdoor wordt het grootste gedeelte van het geïnjecteerde anestheticum omgezet in geladen vorm zodat de diffusie naar de werkingsplaats ernstig bemoeilijkt wordt. Daarenboven is er bij infectie vaak een overmaat aanwezig van chemotoxische substanties die op zich een bijkomende pijnprikkel veroorzaken. Ook het oedeem of pus vormen een belangrijke barrière waardoorheen het anestheticum slechts moeizaam kan diffunderen. Deze factoren samen verklaren waarom in geïnfecteerd weefsel het soms zeer moeilijk is om het doelgebied voldoende locaal verdoofd te krijgen. Bovendien is geïnfecteerd weefsel hyperemisch wat bijkomend een snelle afvoer van het locaal anestheticum veroorzaakt.

Hierbij mag niet vergeten worden dat de bewaarmiddelen om het locaal anestheticum gedurende 18 maanden stabiel te houden in een carpule de inhoud vrij zuur maken. Voor carpulen zonder epinephrine is de pH = 5,5. Oplossingen met epinephrine hebben een pH van 3,3. Dit uit zich klinisch in een iets tragere inwerking en een brandend gevoel tijdens de injectie. In de tandheelkunde is hiervoor weinig alternatief, maar in de geneeskunde kan men vlak voor toediening van het locaal anestheticum wat natriumbicarbonaat optrekken in de spuit alvorens het locaal anestheticum op te trekken. Dit vermindert de pijn van de injectie en zorgt tevens voor een snellere inwerking.